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27 FNRS_news // Mars ‘18 LE MÉCANISME « ALT » ANISME « ALT » LE MÉC Le mécanisme ALT a initialement été découvert chez la levure du boulanger une propriété qui leur permet de se diviser système nerveux central, et particulièrement Saccharomyces cerevisiae par Lundblad et Blackburn en 1993. Il a été mis indéf niment et de former de dangereuses dans les tumeurs pédiatriques. Ainsi, près en évidence chez des survivants de mutants de levure dans lesquels on avait métastases. » de la moitié des glioblastomes multiformes délété le gène encodant la télomérase. pédiatriques fait appel au mécanisme ALT Deux belles découvertes pour échapper à l’érosion des télomères et Il a ensuite été proposé comme mécanisme de maintien des télomères dans Parmi les divers travaux effectués dans le se diviser indéf niment. certaines lignées cellulaires humaines ne présentant pas d’activité télomé- contexte que décrit Anabelle Decottignies, « Ce mécanisme est basé sur des événe- rase par le groupe de Roger Reddel en 1995 et puis conf rmé, grâce à des une découverte particulièrement inattendue ments de recombinaison homologue entre expériences de Northern blot, par le même groupe en 1997 après que le gène a été mise en exergue lors de la remise du séquences d’ADN télomérique, » explique le encodant une des deux sous-unités du complexe de la télomérase humaine Mérite wallon. Dr Decottignies. « Pour s’activer et se mainte- ait été trouvé. En analysant une quinzaine de tumeurs nir dans les cellules tumorales, de nombreux collectées par l’Institut Ludwig auprès de dérèglements génétiques et épigénétiques patients atteints de mélanome métasta- sont probablement requis. A l’heure actuelle, sique et en épluchant ensuite des études même si certains de ces dérèglements ont épidémiologiques concernant les risques été élucidés, on n’en a pas encore percé de cancer chez des personnes prédisposées tous les mystères. » génétiquement à avoir des télomères, soit plus longs, soit plus courts que la moyenne, L’hétérochromatine : un l’équipe du Dr Decottignies a constaté que, rôle crucial contrairement à la plupart des autres can- N’étant actif dans aucune de nos cellules cers, le mélanome semble pouvoir se déve- normales, la compréhension du mécanisme lopper à partir de cellules encore « jeunes » ALT offre de nouvelles perspectives at- possédant de longs télomères et n’ayant trayantes pour la thérapie du cancer. Or, des donc pas forcément besoin de télomérase, travaux récents de l’équipe d’Anabelle De- une telle particularité permettant à ces cel- cottignies ont mis en évidence l’existence de lules d’outrepasser les barrières naturelles structures chromatiniennes très particulières Un possible gène candidat Le projet f nancé par le Télévie permettra de (1) protectrices . au niveau des télomères de cellules cancé- De cette découverte a découlé l’idée que tester cette hypothèse et, le cas échéant, reuses faisant appel à ce mécanisme . cibler l’hétérochromatine télomérique pour- d’identif er une nouvelle cible thérapeutique (4) Conf rmé par le groupe australien du Pr potentielle visant ce type de cellules cancé- Roger Reddel à Sydney, qui a, lui, analysé « Dans ce cas, en effet, l’hétérochromatine rait offrir de nouvelles pistes intéressantes reuses… des neuroblastomes, un cancer infantile pre- télomérique est beaucoup plus relâchée, de recherche dans la lutte anti-tumorale, nant naissance dans les cellules nerveuses un processus qui favorise probablement notamment dans le contexte des sarcomes Luc Ruidant immatures du système nerveux sympa- les événements de recombinaison homo- ou des glioblastomes pédiatriques ALT. thique , ce résultat remet en cause l’idée logue, » constate le Dr Decottignies. « On « Un crible génétique par microarrays récem- (1) Cell Reports, 20 juin 2017, (2) DOI : 10.1016/j.celrep.2017.05.046, de traiter le mélanome en bloquant la télo- sait par ailleurs que le caractère hétéro- ment réalisé par mon équipe a identif é un (2) Cell Reports, 20 juin 2017, DOI : 10.1016/j.celrep.2017.05.087, mérase et il ne fait qu'accentuer le caractère chromatinien, c’est-à-dire à chromatine plus possible gène candidat encodant un facteur (3) Science Advances, 27 juillet 2016, primordial de se protéger du soleil dès le compactée, des télomères est normalement de remodelage de la chromatine qui pour- DOI : 10.1126/sciadv.1600031, plus jeune âge. crucial pour leur bon fonctionnement et leur rait être spécif quement requis pour la survie (4) Nucleic Acids Research, 5 février 2014, capacité à protéger les extrémités de nos des cellules cancéreuses ALT. L’hypothèse DOI : 10.1093/nar/gku114. Outre cette découverte qui révolutionne le chromosomes. » de travail est que ce facteur de remodelage concept d’immortalité cellulaire de la cel- lule tumorale, Anabelle Decottignies avait pourrait être impliqué dans le maintien des précédemment démontré, en collaboration télomères par le mécanisme ALT. » avec l’équipe de Marc Francaux et Louise Deldicque (Institut des Neurosciences de l’UCL), que l’exercice physique pouvait ralentir le vieillissement des tissus . Com- (3) ment ? En stimulant la production d’ARN CHROMA non-codants appelés TERRA, qui agissent CHROMATINE ?TINE ? comme des boucliers protecteurs des télo- Découverte vers 1880 par Walther Flemming, qui lui attribua ce nom en raison de son aff nité pour les erte vers 1880 par Walther Flemming, qui lui attribua ce nom en raison de son aff nité pour les Découv mères. colorants, la chromatine est la structure au sein de laquelle se trouve l'ADN dans le noyau des cellules eucaryotes, cellules qui se caractérisent par la présence d'un noyau et généralement de mitochondries. Un mécanisme alternatif Parallèlement à ces deux trouvailles, le La chromatine est constituée de l'association de l'ADN, d'ARN et de protéines et permet l'empaquetage de l'ADN avec les protéines sous forme d'une structure compacte et organisée dans le volume réduit du groupe d’Anabelle Decottignies s’est éga- lement spécialisé depuis plusieurs années noyau. C'est le constituant principal des chromosomes eucaryotes. dans l’étude d’un mécanisme de maintien Il existe deux types de chromatine : des télomères dit alternatif, ou ALT (Alterna- - L'euchromatine : chromatine lâche, autrement dit la forme la moins condensée. Elle renferme notam- tive Lengthening of Telomeres). L’objectif est ment les gènes encodant les protéines cellulaires. d’en comprendre les bases moléculaires. - L'hétérochromatine : chromatine dense. On distingue l’hétérochromatine facultative qui est impliquée Alternatif à la réactivation de la télomérase, ce mécanisme très particulier d’immortalité dans la régulation de l’expression des gènes et l’hétérochromatine constitutive de notre génome. Elle réplicative est actif dans certaines tumeurs est située autour des centromères et des télomères et consiste en général en des séquences répétitives. comme les sarcomes ou les tumeurs du
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